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2007.03.27 10:59

알킬화제(Alkylating agents) :
   * 비-상 특이성(non-phase spesific)
   * 골수 억제, 2차성 백혈병발병, 구토, 방광이상,정신상태 변화

알킬화제는 가장 널리 사용되는 항종양제이다
.

이 약제들은 핵산과 공유결합을 형성함으로서 DNA 합성 억제를 유도한다
.

대다수 알킬화제는 이중작용기성(bifunctional)이 있고 DNA와 교차결합 효과가 있어 DNA 가닥 절단과 세포사망을 초래한다
.

이 약제는 adenine 또는 cytidine에서 다른 질소 또는 산소 위치 이외에 guanine N-7에 우선적으로 알킬기를 덧붙인다
.

DNA
의 알킬화는 세포주기의 어떠한 상에도 일어날 수가 있지만 세포 독성은 세포 주기를 통해 진행 중인 세포에서 가장 크다
.

이 약제는 주기활동성이고 비-상특이성(non-phase specific)이라고 간주하는 것이 가장 적절하다
.

DNA
의 공유적인 알킬화는 돌연변이 유발성이고 발암성이여서 결과적으로 이차성 백혈병 발생의 소인뿐 아니라 정자와 난자 형성에 해로운 효과를 포함하여 장기간의 심각한 합병증을 일으킨다
.

알킬화제 치료에 의한 무정자증은 림프종으로 치료를 받은 남자에서 발견되고 치료 완료 후 수년 동안 지속하기도 한다
.
생식선 손상의 심한 정도는 용량 의존성으로 나타난다
.
이 합병증은 가역적이다
.

무월경과 난소 위축이 알킬화제 치료와 관련되어 여성에서 나타나는데 때로는 영구히 지속될 수도 있다
.
정상 월경 주기의 가능한 회복은 환자 나이와 투여 받은 누적 용량과 반대관계가 있다
.

알킬화제 화학요법의 또 다른 심각한 장기 합병증은 이차성 백혈병의 발생이다
.
호즈킨 또는 비호즈킨 림프종에 대한 병용요법의 일부로 알킬화제를 투여받은 환자들에서 이차성 급성 골수성 백혈병의 발생율은 5%에서 10% 정도다
.
이차성 백혈병은 또한 다발성 골수종과 난소암에 대한 알킬화제의 치료 후에도 발생한다
.
모든 알킬화제가 똑같이 백혈병 유발성이지는 않다
.
예를 들면 난소암 치료에 사용될때 cyclophosphamide보다 melphalan이 이차성 급성 백혈병의 발생빈도가 더 높은 것으로 보인다
.


알킬화제의 가장 흔한 용량 제한적 독성은 골수 억제이다
.
중증도와 지속기간은 각각의 약제에서 차이가 난다
.
대부분의 알킬화제는 매우 구토유발적이고 광범위한 전 투약을 필요로 한다
.
그러나 위장관 상피손상은 현저하지 않다.


Cyclophosphamide(cytoxan)

가장 널리 사용되는 광범위 항종양제 중의 하나이다.
유방, , 난소 및 방광 암: 비호즈킨 림프종 급성과 만성 림프구성 백혈병; 연조직육종과 골육종: 월름 종양, 신경모세포종을 포함하는 소아종양의 치료에 사용된다
.
고용량이 골수이식전에 골수 제거 요법에 사용된다
.
Cyclophosphamide
는 간의 미세소체에서 대사된 후 활성화되어 4-hydroxycyclophosphamide가 된다
.
이것은 말초 조직에서 더욱 대사되어 phosphoramide mustard acrolein이 된다
.
Cyclophosphamide
치료로 출혈성 방광염이 생길 수 있는데 이것은 소변에서 변화 없이 배설되는 대사물인 acrolein에 의한다고 믿는다
.
표준용량의 치료시에는 적당한 수분 공급으로, 고용량 요법시에는 방광보호제인 mesna 투여로 이러한 합병증을 예방하는 데 도움을 줄 수 있다
.
신장 배설시 mesna는 활성형으로 가수분해되어지고 독성 cyclophosphamide 대사물들과 복합체를 형성하여 불활성화시킨다
. C
yclophosphamide
치료로 인한 만성 방광 염증은 악성 방광 종양의 발생과 관련이 있다
.
Cyclophosphamide
투여는 주로 원위세뇨관 효과에 의한 부적절 항이뇨 증후군과 관련이 있다
.
또한 cyclophosphamide는 강력한 면역 억제제이다
.
매우 고용량에서는 드물게 급성 심근 괴사와 관련이 있다
.


Ifosfamide (Ifex)

cyclophosphamide
와 밀접히 연관된 유사체로서 골수억제는 덜하고 요독성(urotoxic)은 보다 심하다.
이것은 뇨 보호제인 mesna와 함께 보통 투여된다
.
Ifosfamide
는 또한 활성화되기 위해 간 대사를 필요로 한다
.
정신상태 이상으로 나타나는 가역적인 신경독성을 ifosfamide를 투여받은 환자에서 볼 수 있다
.
현재 ifosfamide는 고환 암의 구제요법에 사용된다. 육종, 림프종 및 폐암을 포함하는 다른 종양에서의 사용은 조사중에 있다
.


Melphalan

amino acid phenylalanine
유도체이다.
이것은 광범위한 항암작용을 가지고 있고 특히 다발성 골수종과 난소 암의 치료에 주로 사용된다
.
Melphalan
은 간 활성화를 필요로 하지 않고 출혈성 방광염을 야기하지 않는다
.
Melphalan
은 가장 백혈병 유발성인 알킬화제의 하나이다. 이것은 폐섬유화의 발생과는 거의 관련이 없다
.


Chlorambucil

구조적으로 mechlorethamine과 관련이 있다.
이것은 경구용으로 사용되고 주로 만성 림프구성 백혈병과 비활동성(indolent)의 비호즈킨 림프종 치료에 사용된다
.


Busulfan

골수 조혈 간세포에 독성이 있다
.
그렇기 때문에 이것은 만성 골수성 백혈병을 포함한 골수 증식성 질환의 치료와 골수 이식전 고용량을 골수제거 준비요법에 주로 사용한다
.
표준 용량 투여후 일지라도 지속성 골수 저형성이 나타날 수 있다
.
Busulfan
치료는 또한 간질성 폐렴과 진행성 폐섬유화와 드물게 관련되어 있다
.
마른기침과 호흡곤란의 최초 임상 증상은 치료를 중지하여도 호흡 부전과 죽음으로 진행하기도 한다
.
Busulfan
치료는 또한 피부 과색소침착과 관련이 있다
.


Thiotepa

현재 한정된 임상적 역할을 가진 3가의 알킬화제이다
.
이것은 유방과 난소암의 이차 치료에 사용된다
.
Thiotepa
는 일반적으로 구토 유발성은 적지만 대부분 알킬화제의 특유한 독성을 지니고있다
.



nitrosourea :

Nitrosourea
carmustine locustine은 중추신경계 내로 잘 통과할 수 있는 높은 지방용해도와 중추신경계 종양에 효능을 특징으로 하는 알킬화제의 일종이다
.

Nitrosourea
는 호즈킨과 비호즈킨 림프종에 구제요법으로 사용된다
.
Nitrosourea
4주에서 6주간 지속하는 지연성 골수억제를 유발시키고 골수에 누적효과를 나타낸다
.
항암요법을 강력하게 받은 환자는 지연성 혈구 감소증을 보이며, 소수에서 골수 형성 부전증이 발생한다
.
Nitrosourea
는 이차성 백혈병의 발생과 또한 관련되어 있다
.
중등도의 가역적인 간효소 증가가 흔히 관찰된다
.
Busulfan
에서 나타나는 것과 비슷한 폐섬유화 증후군이 보고되고 있다
.
Nitrosourea
의 지속적 치료는 심지어 치료 중지 후에도 진행성 신부전이 초래될 수 있다
.



platinum
화합물 :

Platinum
화합물인 cisplatin carboplatin은 항암제로 사용하도록 인정된 유일한 중금속이다
.
이들이 비록 진정한 알킬화제는 아니지만 궁극적으로 DNA와 공유 교차결합을 한다
.
세포독성은 손상된 DNA의 세포효소에 의한 수복과 DNA 교차결합의 정도 양자 사이의 균형에 의해 결정 된다
.

Cisplatin
은 신독성이 있고 근위와 원위 세로관 상피세포 모두에 독성이 있다
.
Furosemide
또는 mannitol 투여에 의한 염류이뇨와 충분한 정맥내 수분공급은 신독성의 발생을 감소 시킬 수 있다

Cisplatin
을 투여 받고 있는 환자에게는 오심과 구토가 때로 심할 수 있고 또 오래 지속되기도 한다
.
여러번의 주기치료 반복후에는 감각신경병증과 고주파 청각 상실이 드물지 않다
.
골수 억제는 경하게 나타난다
.
Cisplatin
은 고환, 난소 방광 두경부 및 폐암에서 현저한 효능을 가진다
.

Carboplatin
은 신독성이 덜한 cisplatin유사체이며 구토유발과 이독성은 적게 나타나지만 골수억제는 보다 흔히 나타난다. 효능의 범위는 cisplatin과 유사하다
.



기타 약제
:

Dacarbazine

간의 미세소체(microsome) 효소에의해 활성화되어서 DNA를 손상시키고 또 알킬화제로 작용하여 세포 독성을 발휘한다
.
Dacarbazine
은 흑색종, 호즈킨 병 및 연조직 육종의 치료에 사용된다. 이것은 중등도의 골수억제를 일으킨다
.
오심과 구토는 종종 심하고 지속적이다
.


Monoamine oxidate
억제제인
procarbazine

원래 항우울제로 개발되었고 나중에 항암작용을 가지고 있음이 발견되었다
.
이것은 간효소에 의해 산화된 후 알킬화제처럼 작용하여 핵산을 메칠화 시킨다
.
골수억제는 중등도이나 용량 제한적이다
.
Procarbazine
은 기분과 정신 상태의 변화 이외에 감각신경병증을 보이는 신경독성을 일으킨다
.
오심과 구토가 또한 심할 수 있다
.
이것은 monoamine oxidase 억제제의 작용을 가지므로, tyramine이 풍부한 음식과 교감신경흥분 amine 또는 삼환계 항우울제와 같은 약물은 고혈압 발증을 유발 할 수 있으므로 피해야 한다
.
Disulflram
과 같은 효과도 흔히 나타난다
.
Procarbazine
은 생식선 위축을 일으킬 수 있고 이차성 백혈병의 발생위험이 증가할 수 있다
.
Procarbazine
은 주로 뇌종양과 호즈킨 림프종 치료에 사용된다
.


L-asparaginase (로이나제-Leunase)

항암제로 사용되는 유일한 효소이다
.
림프구는 아미노산인 L-asparaginase의 합성능력이 제한되어 있으므로 단백질 합성을 유지하기 위해 순환 저류(pool)에 의존한다
.
Asparaginase
치료는 세포외 asparagine의 고갈을 초래한다
.
이 효과는 림프구에 대한 세포독성과 관계가 있지만 대부분의 정상조직은 asparagine 신합성을 할 수 있기 때문에 크게 영향 받지 않는다
.
Asparaginase
는 급성 림프구성 백혈병의 치료에 사용된다
.
Asparaginase
는 다수 환자에서 과민증이나 혈청병과 같은 과민성 반응과 관련되어 있다
.
과민증은 첫 번째 사용에서도 생길 수 있다
.
단백질 합성의 억제로 저알부민혈증, 저인슐린혈증, 고혈당증 및 정신 상태변화가 생길 수 있다
.
단백질 C S의 결핍에 의한 혈전증과 응고인자 결핍에 의한 출혈이 관찰되고 있다
.
간독성과 췌장염도 드물게 관찰된다.

oiqomeddrb | 2013.05.11 21:42 신고 | PERMALINK | EDIT/DEL | REPLY
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